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La Capilla Sixtina se encuentra en el Palacio Apostólico, residencia oficial del Papa, ubicado dentro de Ciudad del Vaticano. Originalmente se le conocía como Cappella Magna, un edificio alto y rectangular que fue construida siguiendo las dimensiones originales del templo de Salomón descritas en el primer libro de los Reyes; sus medidas internas son de 60 codos de largo y 20 de ancho (40.9 m x 13.4 m). Es una construcción que no tiene fachada principal ni entradas exteriores, solo se puede acceder a través del dicho Palacio Apostólico. Inicialmente la capilla contaba con poca decoración en la que resaltaba la bóveda pintada con azul brillante y estrellas doradas.

El nombre de Sixtina viene del papa Sixto IV quien ordenó su restauración alrededor de 1473. Un grupo de pintores renacentistas de gran fama fueron convocados para realizar los trabajos, entre ellos Sandro Botticelli, Pietro Perugino, Pinturicchio, Domenico Ghirlandaio, Cosimo Rosselli y Luca Signorelli. Desde entonces la capilla, consagrada a la Virgen María, ha servido para celebrar actos y ceremonias papales. Es sede del cónclave, reunión en la que el Colegio Cardenalicio elige al nuevo Papa.

La fama de la Capilla Sixtina se ha extendido gracias a su espectacular decoración realizada por los genios del Renacimiento. Los frescos de las paredes laterales están divididos en tres secciones: la parte inferior fue decorada con pinturas de cortinas de oro y plata pintados. La parte central cuenta con paneles que se complementan entre sí. A la izquierda se representa La Vida de Moisés y a la derecha La Vida de Cristo. El tercer nivel –entre las ventanas– se encuentra la Galería de Papas; sobre los arcos de las ventanas están los lunetos donde Miguel Ángel pintó a los Antepasados de Cristo.

En 1508, por encargo del papa Julio II, Miguel Ángel decoró de manera extraordinaria la bóveda de la capilla. En la parte central pintó una serie de nueve escenas del Génesis que muestran la creación, La relación de Dios con la humanidad y la caída del hombre. En las pechinas se encuentran doce hombres y mujeres que representan a los profetas y las sibilas que anunciaron la venida de Jesucristo para la salvación de la humanidad.

En varias ocasiones, Miguel Ángel expresó que su arte, su «profesión», era la escultura y no la pintura; a menudo mencionaba el «grandísimo esfuerzo» para llevar a cabo las obras y su desánimo por las dificultades al no ser pintor; aun así, no quiso renunciar al desafío que enfrentó durante cuatro años sin descanso. En 1536 inicia el fresco: El Juicio Final, pintado sobre la pared del altar a petición del papa Clemente VII y posteriormente de Pablo III. Pintar este mural exigió que se eliminaran algunas escenas previamente realizadas por sus colegas renacentistas. De todas las pinturas que tiene la capilla, es la del Juicio Final la que tiene mayor importancia por su complejidad y mensaje teológico.